ARTIKEL

Komparasi Efikasi Antara Kombinasi Klorokuin-Primakuin, Sulfadoksin-Pirimetamin, dan Doksisiklin-Kina

HARDJO PRAWIRA DAN ROSALINA JOSEP
Dokter Pasca PTT


Abstrak

Di negara-negara beriklim tropis, termasuk Indonesia, penyakit malaria masih menjadi masalah kesehatan utama, terutama malaria tropika. Salah satu kendala keberhasilan penatalaksanaan malaria tropika adalah karena resistensi Plasmodium falciparum terhadap obat anti malaria standar, yaitu klorokuin, mulai tersebar luas.

Oleh karena itu, dilakukan penelitian untuk mencari kombinasi anti malaria alternatif yang lebih efektif dibandingkan kombinasi standar terhadap pengobatan malaria tropika; dan persentase resistensi Plasmodiun falciparum terhadap klorokuin tunggal di Kecamatan Jaro.

Dalam penelitian ini digunakan kombinasi anti malaria Klorokuin dan Primakuin, Sulfadoksin-Pirimetamin, serta Kina dan Doksisiklin. Jumlah sampel 101 penderita Selain itu, juga menggunakan Klorokuin saja untuk uji resistensi P. falciparum dengan jumlah sampel 34 penderita.

Penelitian dilakukan menggunakan standar tes yang disederhanakan. Pengambilan sediaan darah tetes tebal pada hari ke-1 sebelum terapi (D0), hari ke-3 (D2) setelah terapi, dan hari ke-8 (D7) setelah terapi.

Komparasi efikasi kombinasi anti malaria membandingkan persentase kesembuhan (parasitemia negatif saat D7) dengan pemberian masing-masing regimen. Resistensi klorokuin ditetapkan bila pada D2 dan D7 masih dijumpai P. falciparum (+) pada sediaan darah penderita.

Hasilnya, efektivitas anti malaria tertinggi dari ketiga regimen yang dibandingkan adalah kombinasi Kina dan Doksisiklin, disusul Sulfadoksin-Pirimetamin, kemudian Klorokuin dan Primakuin (p<0,01; sangat bermakna).

Selain itu, juga terlihat resistensi klorokuin yang sudah meluas ke Kecamatan Jaro sebesar 67,65%.

Abstract

One of important problem on malarias eradication program is the chloroquin resistance. Chloroquin is an anti-malarias treatment standard. In order to identify the effective alternative combination treatment, a queasy experimental study was conducted in Jaro sub district.

There was 3 anti-malariae combination treatment using in this study such as chloroquin and primaquin; sulfadoxin and pirimetamin; and kina and doxisiklin. The sample of this study is 101 patients who blood malariae positive. The proportion of patient who have zero conversion of malarias were compared.

The result of this study show that the most effective combination of antimalarias treatment is quinine and doxisiklin, then followed by combination of sulfadoxin-pirimetamin and chloroquin and primaquin. It also point out that chloroquin resistency was extended to 67.65% of sub-district area of Jaro.

Pendahuluan

Latar Belakang

Malaria masih merupakan masalah kesehatan dunia, terutama di negara-negara beriklim tropis. Najera dkk. pada 1993 melakukan survei dan menemukan bahwa sekitar 40% penduduk dunia yang bermukim di daerah risiko tinggi telah terinfeksi penyakit malaria. Selain itu, WHO melaporkan 200 juta sampai 300 juta kasus malaria klinis setiap tahunnya, dengan jumlah kematian 2 juta sampai 3 juta penderita ( Abednego, 1996; Abidin dkk., 1997 ).

Di Indonesia, malaria masih merupakan masalah kesehatan masyarakat yang perlu mendapat perhatian. Angka kesakitan akibat penyakit malaria masih cukup tinggi, yang juga mempengaruhi angka kematian balita dan ibu melahirkan, terutama di Kawasan Timur Indonesia. Pada 1994, penderita malaria klinis yang dirawat inap di RS sebanyak 5.158 kasus dengan Case Fatality Rate (CFR) 0,68% (35 kasus). Di temukan juga infeksi P. falciparum sebanyak 5.452 kasus dengan CFR 1,72% (Pokja Tinjauan Pelita VI. Program P2 Malaria 1997).

Propinsi Kalimantan Selatan merupakan salah satu propinsi endemis malaria di luar Jawa-Bali, dengan angka Annual Malaria Incidence (AMI) pada 1999 sebesar 6,5%, dengan Slide Parasite Rate (SPR) 32,6% dan kematian 27 penderita. Penderita yang terinfeksi P. falciparum cukup dominan. Di Propinsi Kalimantan Selatan, terdapat 3 kabupaten endemis malaria, yaitu Kota Baru, Tanah Laut, dan Banjar.

Kabupaten Tabalong tidak termasuk kabupaten endemis malaria, namun karena letaknya berbatasan dengan Propinsi Kalimantan Timur dan Kalimantan Tengah sehingga menjadi daerah transit. Kejadian malaria di Kabupaten Tabalong akibat malaria impor dari kabupaten/propinsi lain. Di Kabupaten Tabalong, malaria masih merupakan salah satu penyakit yang menjadi perhatian sangat penting. Pada 1998, AMI di Kabupaten Tabalong sebesar 11,0% dan meningkat pada 1999 menjadi 12,7%, SPR sebesar 52,35%, dengan kasus kematian sebanyak 2 orang, yaitu dari Kecamatan Jaro.

Jaro merupakan salah satu kecamatan di Kabupaten Tabalong yang memiliki angka kejadian malaria tertinggi di Kabupaten Tabalong. Secara geografis, Kecamatan Jaro terdiri dari sebagian daerah pegunungan dan sebagian lainnya merupakan hamparan lembah dengan kantong-kantong air yang cukup tersebar. Tingginya kasus malaria di Kecamatan Jaro lebih banyak disebabkan oleh mobilitas masyarakatnya yang mempunyai mata pencaharian ke daerah-daerah endemis malaria (penambang emas, penebang kayu hutan). Penyebab malaria di Kecamatan Jaro adalah P. falciparum dan P. vivax, yang didominasi oleh P. falciparum (malaria tropika) sebesar 88,66% pada 1999. Dari rekapitulasi laporan bulanan Puskesmas Kecamatan Jaro, didapatkan AMI pada 1999 sebesar 95,02% dan kematian sebanyak 2 orang akibat malaria tropika. SPR 1999 di Puskesmas Kecamatan Jaro sebanyak 59,25%. Angka SPR ini cukup tinggi dan dapat menjadi indikator besarnya tingkat transmisi penyakit malaria atau menunjukkan adanya kecenderungan resistensi P. falciparum terhadap obat anti malaria yang selama ini diberikan dalam program pemberantasan penyakit malaria.

Dari data-data tersebut di atas, perlu diambil tindakan pemecahan untuk menurunkan insidensi kasus malaria serta angka kesakitan dan kematian yang ditimbulkannya. Salah satu alternatif terbaik untuk mengurangi besarnya masalah yang ditimbulkan oleh malaria tropika adalah penemuan kasus secara dini serta pengobatan yang rasional dan efektif terhadap penderita.

Beberapa hal masih menjadi kendala keberhasilan penanganan malaria. Salah satunya adalah adanya resistensi P. falciparum terhadap obat anti malaria, khususnya Klorokuin. Sementara, Klorokuin masih digunakan sebagai obat standar untuk terapi malaria. Baird, dkk. (1995) melaporkan adanya resistensi terhadap Klorokuin pada penelitian invivo di Oksibil, Irian Jaya. Ditemukan hanya 30% P. falciparum yang masih sensitif terhadap Klorokuin.

Tjitra, dkk. pada 1997 telah melakukan evaluasi obat-obatan anti malaria secara invivo dan invitro di 27 propinsi di Indonesia sejak 1981--1995. Pada periode 1991-1995, dengan mengggunakan uji resistensi invivo dilaporkan 16% penderita malaria tropika di Sulawesi Tengah telah resisten terhadap Klorokuin. Pada periode yang sama juga dilakukan uji resistensi P. falciparum terhadap Sulfadoksin-Pirimetamin dengan hasil sebanyak 50% resisten.

Di antara kasus malaria tropika di Kecamatan Jaro ini, yang telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan darah tetes tebal pada kunjungan pertama dan saat follow-up, diasumsikan banyak terjadi resistensi pada tatalaksana kasus dengan obat standar. Asumsi ini ditunjang oleh hasil pengamatan klinis penderita yang belum menunjukkan perbaikan setelah dosis terapi selesai diberikan. Sayangnya, format P2 malaria yang baku belum ada di Puskesmas, sehingga pencatatan/rekam medis follow-up laboratorium belum diarsipkan.

Di samping itu, juga kebiasaan masyarakat mengobati sendiri penyakitnya sesuai keyakinan dan pemahamannya sendiri. Kondisi ini diperberat dengan adanya peredaran obat anti-malaria yang relatif bebas dan mudah diperoleh masyarakat. Hal ini dibuktikan oleh penelitian Pribadi, dkk. 1997, yang menemukan 22,8% penderita malaria mencoba mengobati dirinya sendiri di rumah, 67,7% penderita berobat ke Puskesmas, sisanya berobat ke mantri, dokter, dan pengobatan tradisional. Baik pengobatan sendiri dengan tanpa pengetahuan yang memadai tentang pemilihan jenis obat anti-malaria dan dosisnya maupun pengobatan yang dilakukan oleh petugas kesehatan sendiri yang tidak adekuat --baik dosis maupun cara pemberiannya yang kurang tepat--, akan membuat pengobatan malaria menjadi tidak efektif dan tidak rasional. Keadaan ini juga cenderung meningkatkan resistensi P. falciparum terhadap obat anti-malaria. Perlu diketahui bahwa P. falciparum lebih berpotensi untuk menjadi resisten dibandingkan dengan spesies lainnya. Selain itu, penggunaan Klorokuin secara berulang-ulang dalam jangka waktu lama akan menimbulkan resistensi parasit terhadap obat tersebut (Tjokrosonto, 1990). Dari latar belakang masih banyaknya kasus malaria tropika yang resisten terhadap pengobatan standar, peneliti tergugah untuk mencari obat kombinasi alternatif yang lebih efektif sehingga angka morbiditas dan mortalitas diharapkan akan turun.

Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, dirumuskan masalah sebagai berikut:

"Apakah ada perbedaan efikasi obat malaria standar dan obat malaria alternatif terhadap terapi radikal malaria tropika?"

"Berapa besar (persen) resistensi klorokuin terhadap P. falciparum di Kecamatan Jaro, Kabupaten Tabalong, Propinsi Kalimantan Selatan?

Dalam riset ini, peneliti akan melakukan trial untuk menguji perbedaan efikasi antara obat malaria kombinasi standar (Klorokuin-Primakuin) dengan obat malaria kombinasi alternatif (Sulfadoksin-Pirimetamin dan Doksisiklin-Kina).

Tujuan Penelitian

Secara umum, penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan gambaran kombinasi beberapa obat yang paling efektif untuk pengobatan radikal malaria tropika di Kecamatan Jaro, Kabupaten Tabalong, Propinsi Kalimantan Selatan. Dengan demikian, dapat ditemukan kombinasi obat alternatif yang paling efektif untuk malaria tropika.

Sedangkan tujuan khusus dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efikasi masing-masing kombinasi obat anti-malaria terhadap eradikasi P. falciparum; menentukan drug of choice yang paling efektif dalam pengobatan malaria tropika; serta memberi masukan kepada pengelola program P2 malaria mengenai obat anti-malaria alternatif yang lebih efektif guna menetapkan kebijakan pengobatan malaria tropika di Kabupaten Tabalong khususnya dan Propinsi Kalimantan Selatan pada umumnya.

Tinjauan Pustaka

Landasan Teori

  1. Penyakit malaria merupakan penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh Plasmodium dan ditularkan oleh nyamuk Anopheles. Spesies yang sering menimbulkan malaria berat adalah P. falciparum. Program pemberantasan malaria dalam upaya pencegahan dan pengobatan malaria memakai Klorokuin sebagai pilihan utama obat anti-malaria.
  2. Obat-obat malaria yang dipakai di Indonesia selama ini ialah Klorokuin, Primakuin, Pirimetamin, Kina, dan Sulfadoksin-Pirimetamin (Depkes, 1993b).
  3. Sebagai obat kombinasi standar untuk terapi radikal atau klinis digunakan Klorokuin dengan dosis total 25 mg/kgbb selama 3 hari, Primakuin dengan dosis 45 mg hari pertama, dan 15 mg/hari pada 2 hari selanjutnya.
  4. Alternatif kombinasi obat anti-malaria yang digunakan untuk tatalaksana malaria tropika :

    1. Sulfadoksin-Pirimetamin dengan dosis 1500 mg diberikan sebagai dosis tunggal.
    2. Doksisiklin-Kina dengan dosis (Doksisiklin sebanyak 2 x 100 mg selama 7 hari, kina sebanyak 3 x 440 mg selama 5 hari).

  5. Pemakaian Klorokuin (dosis terapeutik) yang lama dan berulang-ulang oleh kelompok masyarakat akan menyebabkan terjadinya tekanan obat (drug pressure), sehingga terjadi mutasi genetik yang dapat menimbulkan resistensi P. falciparum terhadap Klorokuin. Pemakaian Klorokuin secara tidak teratur dengan dosis tidak tepat (dosis parsial) dan cara minum yang salah, dapat menimbulkan resistensi P. falciparum terhadap Klorokuin.
  6. Untuk menurunkan angka morbiditas dan mortalitas malaria tropika, perlu dipikirkan penggunaan kombinasi obat anti-malaria alternatif.

Kerangka Pikir

Dari landasan teori dibuat kerangka pikir penelitian sebagai berikut :

Hipotesis

Efikasi kombinasi obat anti malaria alternatif lebih baik dibandingkan kombinasi obat anti malaria standar. Salah satu penyebabnya karena diduga adanya resistensi P. falciparum terhadap Klorokuin yang secara geografis distribusinya sudah meluas ke Kecamatan Jaro, Kabupaten Tabalong, Propinsi Kalimantan Selatan.

Cara Penelitian

Bahan Penelitian

Subjek penelitian atau sampel penelitian adalah penderita malaria tropika yang datang dengan klinis malaria ke wilayah Puskesmas Jaro dan tersaring dengan algoritme malaria, serta sediaan darahnya positif P. falciparum saja. Syarat penderita untuk dapat diikutkan sebagai sampel:

  1. Bisa diajak berkomunikasi (umur > 6 tahun tapi tidak terlalu tua).
  2. Sediaan darah hanya mengandung P. falciparum dan bukan infeksi campuran.
  3. Gejala klinis tidak berat dan keadaan umumnya baik.
  4. Bukan ibu hamil ataupun ibu menyusui.
  5. Penderita bebas dari Klorokuin, Kina, atau Tetrasiklin dan turunannya selama 14 hari terakhir. Dalam 4 minggu terakhir bebas dari Sulfa, Sulfadoksin-Pirimetamin, dan dalam 6 minggu bebas dari Meflokuin. Data ini diperoleh melalui wawancara.

Besar sampel dengan nilai kemaknaan sebesar 0,05 dan kekuatan uji sebesar 80% adalah sebesar 42 penderita untuk tiap kelompok regimen kombinasi obat anti-malaria (Sumber dari: Besar Sampel Dalam Penelitian Kesehatan, Gadjah Mada University Press, 1997).

Pemeriksaan sediaan darah malaria secara mikroskopis dilakukan oleh petugas laboratorium Puskesmas Jaro. Pembacaan sediaan darah dinyatakan sebagai berikut (Depkes, 1993c):

Negatif = Tidak ditemukan parasit (tropozoit) per 100 LP.

Positif += 1-10 tropozoit per 100 LP

++= 11-100 tropozoit per 100 LP

+++= 1-10 tropozoit per 1 LP

++++= 11-100 tropozoit per 1 LP

Rancangan penelitian menggunakan tes standar yang disederhanakan. Pengambilan sediaan darah tetes tebal dilakukan pada hari pertama sebelum pengobatan (DO), hari ketiga setelah pengobatan (D2), serta pada hari kedelapan setelah pengobatan (D8). Penelitian ini tidak menggunakan cara extended test karena wilayah Kecamatan Jaro bukan merupakan daerah endemis malaria dan malaria di wilayah Kecamatan Jaro umumnya berasal dari wilayah Kalimantan Timur. Selain itu, juga karena terbatasnya prasarana dan fasilitas yang ada sehinggaa dipilih cara tes standar yang disederhanakan.

Alat Penelitian

  1. Alat Laboratorium

    Untuk pemeriksaan sediaan darah tebal secara mikroskopis digunakan: Stock giemsa, buffer tablet, aquades, pipet tetes, pipet 10 ml, gelas ukuran 100 ml dan 10 ml, rak pewarnaan, timer bell, baker glass 250 ml dan 100 ml, slide, dan lanset steril. Sediaan darah tetes tebal dibuat dan dikeringkan di udara terbuka, kemudian diwarnai selama 7 menit dengan pewarnaan giemsa cepat (giemsa 10% dalam larutan buffer PH 7,1 yang dibuat dengan 3 tetes stock giemsa untuk setiap ml larutan buffer). Sediaan darah dicuci dengan hati-hati, dikeringkan, dan siap untuk diperiksa secara mikroskopis. Obat anti malaria yang akan digunakan dalam uji ini adalah Klorokuin-Primakuin dan Kina produksi PT Kimia Farma Indonesia; serta Sulfadoksin-Pirimetamin dan Doksisiklin produksi PT Indo Farma.

  2. Kuesioner

    Kuesioner digunakan untuk memperoleh data penderita, dari identitas penderita (nama, umur, jenis kelamin, alamat, pekerjaan, asal sebelum sakit), gejala, dan tanda klinis yang ditemukan; jenis regimen anti malaria yang diberikan; serta tanggal dan hasil follow-up pemeriksaan darah tetes tebal setelah pengobatan (DO, D2, D7).

Pelaksanaan Penelitian

Jalannya penelitian ini terutama dibantu oleh tenaga paramedis di Puskesmas Kecamatan Jaro yang padanya telah dilakukan refresing dan review teori serta tatalaksana malaria tropika. Pembuatan kuesioner penderita dilakukan sebelum pengambilan data.

Identifikasi Variabel

Sebagai variabel bebas (independent) adalah jenis kelamin, umur asal penderita sebelum sakit, gejala dan tanda klinis yang ditemukan jenis kombinasi anti malaria, dosis, serta lama pemberian anti-malaria. Sedangkan variabel tergantung (dependent) adalah kesembuhan (P. falciparum negatif).

Definisi Operasional

  1. Kesembuhan adalah suatu keadaan di mana pada sediaan darah perifer tetes tebal tidak ditemukan parasit (parasitemia negatif) pada hari ke-delapan pengobatan (D7 negatif), dan tidak didapatkan rekrudesensi.
  2. Resistensi obat adalah kemampuan sejenis parasit untuk terus hidup dalam tubuh manusia, berkembang biak, dan menimbulkan gejala penyakit meskipun telah diberikan pengobatan secara baik dengan dosis standar maupun dosis lebih tinggi yang masih bisa ditolelir oleh pemakai obat. Parasit yang dimaksud di sini adalah P. falciparum dan obat yang dipakai adalah Klorokuin dosis standar.

Analisis Data

Hasil penelitian akan disajikan dalam bentuk narasi, tabel, dan gambar. Analisis data yang akan dilakukan adalah:

  1. Uji efikasi secara deskriptif dengan membandingkan persentase malaria tropika yang sembuh dengan pemberian masing-masing regimen kombinasi anti-malaria, baik kombinasi standar maupun kombinasi alternatif. Hasil penelitian diinterpretasikan menurut WHO (1989) dengan membandingkan jumlah parasit aseksual (tropozoit) pada sediaan darah malaria sebelum, selama, dan sesudah pengobatan. Sediaan darah malaria diambil pada hari pertama sebelum pengobatan (DO), hari ketiga selama pengobatan (D2), dan hari kedelapan selama pengobatan (D8). Dari analisis di atas, akan diketahui perbandingan efikasi beberapa obat kombinasi anti-malaria.
  2. Uji resistensi anti malaria standar (Klorokuin tunggal), dengan mengamati parasit (P. falciparum) pada pemeriksaan darah tetes tebal penderita pada hari ketiga pengobatan (D2) dan hari kedelapan pengobatan (D8). Interpretasi uji resistensi berdasarkan derajat resistensi parasit aseksual terhadap schizontisid (Klorokuin):

Kelemahan Penelitian

  1. Asumsi adanya resistensi P. falciparum terhadap Klorokuin di wilayah Kecamatan Jaro, Kabupaten Tabalong, hanya berdasarkan pengalaman klinis peneliti dari banyaknya kasus malaria tropika yang relaps setelah pengobatan dengan anti-malaria standar. Hal ini juga tidak ditunjang dengan data rekam medis pemeriksaan laboratorium follow-up penderita-penderita malaria tersebut.
  2. Pada penelitian uji resistensi Klorokuin menggunakan tes standar yang disederhanakan, tidak dapat dibedakan antara S (Sensitif) dengan R1 (Resisten), karena pengambilan sampel tidak sampai hari ke-28, sehingga jika terjadi relaps pada minggu ketiga. Hal ini tidak dapat dideteksi.
  3. Karena keterbatasan peralatan, kemampuan peneliti, dan dana, maka beberapa pengukuran yang ada hubungannya dengan uji resistensi tidak dilaksanakan, antara lain:

    1. Pengukuran kadar konsentrasi Klorokuin dalam serum untuk mengetahui faktor penyerapan obat Klorokuin pada tubuh penderita.
    2. Pengukuran kekebalan atau imunitas terhadap malaria.
    3. Pemeriksaan terhadap adanya kemungkinan risiko infeksi ulang atau rekrudesensi.

Hasil Penelitian dan Pembahasan

Dari hasil penelitian di lapangan, didapatkan 135 sampel, yang distribusinya berdasarkan jenis kelamin dan umur digambarkan pada tabel 1.

Kesimpulan dan Saran

Kesimpulan

  1. Ternyata di Kecamatan Jaro, Kabupaten Tabalong, Kalimantan Selatan, pengobatan malaria tropika lebih efektif menggunakan obat anti malaria kombinasi (alternatif).
  2. Obat anti malaria tropika dengan efektivitas tertinggi di Kecamatan Jaro adalah kombinasi antara Kina dan Doksisiklin. Dosis Kina: 3 x 440 mg selama 5 hari pemberian (dosis dewasa); dan Doksisiklin: 2 x 100 mg selama 7 hari pemberian (dosis dewasa).
  3. Di Kecamatan Jaro sudah didapatkan resistensi Klorokuin sebanyak 67,65%.

Saran

  1. Perlu dilakukan penyesuaian kembali prosedur penatalaksanaan malaria tropika di masing- masing daerah (kecamatan/kabupaten).
  2. Perlu ditertibkan kembali sistem pencatatan dan pelaporan kasus malaria di wilayah Puskesmas Kecamatan.
  3. Petugas P2 malaria Puskesmas beserta timnya bekerjasama dengan masyarakat, harus lebih ketat lagi memantau pelaksanaan pengobatan malaria di wilayahnya agar pengobatan yang legeartis dapat terlaksana dengan baik. Dengan demikian, kejadian resistensi plasmodium terhadap obat anti-malaria dapat dihindari.
  4. Peranan penting dari Badan Pengawasan Obat dan Makanan dalam mengawasi peredaran obat anti-malaria di pasaran bebas harus lebih ketat, agar tidak terjadi penjualan obat anti-malaria oleh masyarakat tanpa pemahaman tentang manfaat, dosis, dan efek sampingnya.
  5. Penelitian ini masih banyak kekurangannya dan masih perlu disempurnakan melalui penelitian-penelitian lanjutan di masa mendatang.

Daftar Pustaka

  1. Abrahamson JH, Suharyanto (Penerjemah). Metode Survey dalam Kedokteran Komunitas. Yogyakarta, Gadjah Mada University Press, 1997: 49-52
  2. Abednego HM, Situasi Malaria dan Masalah Penanggulangannya di Indonesia. Jakarta, Ditjen PPM dan PLP Depkes RI, 1996.
  3. Astika M, Tjokrosonto S, Prawiroharjono W. Studi Resistensi Plasmodium falciparum terhadap Klorokuin secara In vivo dan faktor-faktor yang mempengaruhinya (Studi kasus di Kecamatan Kemiri, Loano dan Bener Kabupaten Purworejo). Yogyakarta, BPPS – UGM, 1997: 10 (1c):11-14.
  4. Baird JK, Purnomo, Fryauff DJ, Supriatman M, Leksana B, Handali S, Subianto B. Penelitian in-vivo tentang Resistensi P. falciparum terhadap Klorokuin di Oksibil Irian Jaya. BPK, 1995; 23(2)
  5. Bruce-Chwatt LJ, Black RH, Canfield CJ, Clyde RH, Peters W, Wernsdorfer WH. Chemotherapy of Malaria, 2nd Ed. Geneva, WHO, 1981: 102-108.
  6. Depkes RI, Ditjen PPM & PLP. Pengobatan Malaria 3. Jakarta, 1995.
  7. Dinas Kesehatan Kabupaten Tabalong. Rekapitulasi Laporan P2M Puskesmas Sekabupaten Tabalong tahun 1999, Kalimantan Selatan. Dinas Kesehatan Kabupaten Tabalong, 1999
  8. Ejov MN, Tun Aung S, Sein K. Respond of Falciparum malaria to Different Antimalarials in Myanmar. Buletin WHO 1999; 77(3)
  9. Ezedinachi EN, Ekanem OJ, Chukwuami CM, Meremwikwu MM, Ojar EA, Alaribe A.A., Umotong AB, Haller L. Efficacy and Tolerability of Acute Malaria Infection in a population with Multiple Drug Resistant Plasmodium falciparum. Am J Trop Med Hyd 1999; abstract 61 (1): 114 - 119.
  10. Funglada W, Honarado E ER, Thimsaran K, Kitayaporn D, Karbwang J, Kamrotanakul Pand, Masngammueng R. Compliance with Asunate and Quinine + Tetracycline Treatment of Uncomplicated Falciparum Malaria in Thailand. Information 1998; 11(4): 236-9.
  11. Harrison’s Principles of Internal medicine, 12 th Edition, Vol 1: 782-788.
  12. Lemeshow S, Hosner DW, Klar J, L Wanga SK, Pramono D (penerjemah). Besar Sampel Dalam Penelitian Kesehatan. Yogyakarta, Gadjah Mada University Press, 1997
  13. Najera JA., Liese BH, Hammer J. Malaria. In Jamison DT, Mosley WH, Measham AR, Bobadila JL (eds). Diseases Control Priorities in Development Countries. Washington D.C., Oxford University Press, 1993: 281-302.
  14. Pribadi W, Santoso SS, Rasidi R, Romzan A, Zalbawi S. Chloroquine Sensitivity of Plasmodium falciparum in Berakit, Bintan Island, Sumatra after Mass Chemoprophylaxis through Community Participation, and Its Sociological Studies, vol 25(2). BPK, 1997
  15. Pribadi,W, Sungkar,S. Malaria. Jakarta, BP- Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1994
  16. Tjitra, E. Tinjauan Hasil Uji Coba Pengobatan Malaria di Beberapa Tempat di Indonesia, 1986-1995. BPK, 1997: 25 (3&4).
  17. Tjitra, E., Mursianto, Harun, S., Suprijanto, S., Suyasna, M., Pongtiko, A., Nalim, S., Gunawan, S. and White G. Survey Malariometrik di Kecamatan Sindue dan Ampibabo Kabupaten Donggala, Propinsi Sulawesi Tengah. BPK, 1995: 23 (1).